殘留溶劑指在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)揮發(fā)性化合物。殘留溶劑不但沒有療效,而且具有毒性和致癌作用,逐漸引起國際醫(yī)藥界和管理部門的重視。

由于殘留溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能除去、以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其他的質(zhì)量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值。藥物中殘留有機(jī)溶劑檢測通常采用直接進(jìn)樣與頂空進(jìn)樣氣相色譜法。

藥品中殘留溶劑的種類有69種，按照對人體和環(huán)境的危害程度分為4類：

第一類溶劑：應(yīng)避免使用的溶劑，為人體致癌物、疑似的人體致癌物或能對環(huán)境造成公害的試劑，如苯、四氯化碳、1，2－二氯乙烷等。

第二類溶劑：應(yīng)限制使用溶劑，為能導(dǎo)致動(dòng)物非遺傳毒性致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性反應(yīng)的試劑，如乙腈、氯苯、氯仿、環(huán)己烷等。

第三類溶劑：低毒性溶劑，為在藥物中以一般量存在時(shí)對人體無害的溶劑。殘留量一般不高于0.5%。比如：乙酸、丙酮、甲氧基苯、正丁醇等。

第四類溶劑：沒有足夠毒性資料的溶劑，生產(chǎn)廠在使用時(shí)應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報(bào)告。比如：甲基四氫呋喃、甲基異丙基酮、石油醚、三氯乙酸等。

殘留溶劑分析方法包括干燥失重法、熱重測定法、紫外紅外光譜法、核磁共振光譜法、氣相色譜法等。其中，氣相色譜法是ICH及各國藥典推薦使用的方法。

氣相色譜法又包含：直接進(jìn)樣氣相色譜法、頂空（靜態(tài)頂空）氣相色譜法、頂空（動(dòng)態(tài)頂空）氣相色譜法、固相微萃取技術(shù)

殘留溶劑檢查屬于樣品純度檢查的范圍，無論采用何種檢測方法，均需要通過方法學(xué)研究驗(yàn)證方法的合理可行。方法學(xué)驗(yàn)證主要包括以下幾方面：

1、專屬性

為了考察在其他成分（如檢測所用的有機(jī)溶劑、可能殘留的其他有機(jī)溶劑，主成分、其他雜質(zhì)等）存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測定出待檢測的殘留溶劑的能力，需要進(jìn)行此項(xiàng)研究。

2、檢測限

通常殘留溶劑量較低，而每種溶劑的檢測靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出，需要進(jìn)行此項(xiàng)研究。

3、定量限

通常殘留溶劑量較低，為保證測定方法的準(zhǔn)確度和精密度，需要進(jìn)行定量限的研究。

4、線性

在配制對照品溶液時(shí)，對照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達(dá)到完全一致，當(dāng)不一致時(shí)，需要通過標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算，殘留溶劑量也需要通過標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算。這種換算的前提是殘留溶劑的濃度（或量）與色譜峰面積直接成正比關(guān)系，所以需要進(jìn)行線性研究。

5、準(zhǔn)確度

殘留溶劑量一般較低，為了保證檢測結(jié)果能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況，建議進(jìn)行方法的準(zhǔn)確度考察，一般采用標(biāo)準(zhǔn)加入法來驗(yàn)證定量方法的準(zhǔn)確性。

6、耐用性

為考察測定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠，建議進(jìn)行耐用性考察。

《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

英國藥典2024版

中華人民共和國藥典（2020年版）

歐洲藥典第11版

美國藥典2022年版

ICHQ3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則

《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》

銷售：出具檢測報(bào)告，提成產(chǎn)品競爭力；

研發(fā)：縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本；

質(zhì)量：判定原料質(zhì)量，減少生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；

診斷：找出問題根源，改善產(chǎn)品質(zhì)量；

科研：定制完整方案，提供原始數(shù)據(jù)；

競標(biāo)：報(bào)告認(rèn)可度高，提高競標(biāo)成功率；